آبتاب: دکتر محمدعلی صارمی، در میان هزاران بیماری نادر ژنتیکی که هر یک به تنهایی تعداد محدودی از افراد را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار میدهند، «کمبود آنزیم کرباموئیل فسفات سنتتاز ۱» یا به اختصار CPS1 deficiency یکی از پیچیدهترین و خطرناکترین اختلالات متابولیک محسوب میشود.
این بیماری به دستهای از اختلالات به نام «بیماریهای چرخه اوره» تعلق دارد که در آن آنزیمهای کبدی قادر به تبدیل آمونیاک سمی به اوره نیستند.
CPS1 آنزیمی کلیدی در سلولهای کبد است که وظیفه آغاز فرآیند دفع نیتروژن اضافی حاصل از تجزیه پروتئینها را بر عهده دارد.
در افراد مبتلا به کمبود CPS1 به دلیل جهش در ژن CPS1، این آنزیم به میزان کافی تولید نمیشود و آمونیاک که ماده ای بسیار سمی برای سلولهای عصبی است، به سرعت در خون و بافتها تجمع مییابد و آسیبهای جبرانناپذیر و گاه کشندهای به مغز و کبد وارد میکند.
این بیماری آنقدر نادر است که از هر یک میلیون نوزاد، احتمالاً تنها یک یا دو نفر با شکل شدید آن متولد میشوند.
شیوع واقعی آن ناشناخته است، اما آنچه مشخص است، وخامت بیسابقه آن است: در صورت عدم تشخیص و درمان به موقع، حدود نیمی از نوزادانی که با این نقص آنزیمی متولد میشوند، در اوایل دوران شیرخوارگی جان خود را از دست میدهند، زیرا مغز در حال رشد آنها در برابر سطوح بالای آمونیاک به شدت آسیبپذیر است.
علائم بالینی کمبود CPS1 معمولاً در روزها یا هفتههای اول پس از تولد و با شروع تغذیه با شیرخشک یا شیر مادر که حاوی پروتئین است، ظاهر میشود.
چنوزاد دچار بیحالی شدید، بیاشتهایی، استفراغ، اختلال در تنفس و کاهش تونوس عضلانی (شلشدن بیش از حد اندامها) میشود.
در حملات حاد هیپرآمونمی (افزایش خطرناک آمونیاک خون)، کودک ممکن است دچار تشنج، کما و ادم مغزی شود که هر یک میتواند منجر به مرگ یا ناتوانیهای عصاری دائمی مانند عقبماندگی ذهنی شدید و اختلالات حرکتی مادامالعمر گردد.
در اشکال خفیفتر و با شروع دیرتر، علائم ممکن است شامل بیزاری از غذاهای پروتئینی، عقبماندگی رشد، بزرگشدن کبد و حملات مکرر گیجی و خوابآلودگی باشد که اغلب با عفونتهای ساده یا روزهداری تحریک میشوند.
تشخیص این بیماری عمدتاً از طریق اندازهگیری سطح آمونیاک پلاسما، آنالیز اسیدهای آمینه خون و ادرار و نهایتاً با تستهای ژنتیکی برای یافتن جهش در ژن CPS1 انجام میشود.
هرچند غربالگری نوزادان برای همه بیماریهای چرخه اوره هنوز در بسیاری از کشورها رایج نیست، اما در شیرخوارانی که با علائم مشکوک مراجعه میکنند، اندازهگیری اورژانسی آمونیاک خون یک تست حیاتی و نجاتبخش است.
متأسفانه به دلیل نادر بودن بیماری و تشابه علائم اولیه آن با سپسیس یا سایر اختلالات متابولیک، اغلب تشخیص با تأخیر صورت میگیرد.
اما بزرگترین نقطه امید در درمان این بیماری کابوسوار، تحولی است که در عرصه ژن درمانی رخ داده است.
تا پیش از سالهای اخیر، درمان استاندارد کمبود CPS1 منحصراً شامل یک رژیم غذایی فوق العاده سخت و کمپروتئین همراه با مصرف داروهایی برای جذب و دفع آمونیاک (مانند فنیل بوتیرات سدیم و آرژینین) بود تا کودک به سنی برسد که بتواند پیوند کبد انجام دهد.
پیوند کبد عملاً نقص آنزیمی را برطرف میکند، اما دوران انتظار برای یافتن عضو مناسب و انجام جراحی بسیار پرخطر است و کودک در این فاصله در معرض حملات کشنده هیپرآمونمی ناشی از کوچکترین استرس یا عفونت قرار دارد.
با این حال، در سال ۲۰۲۵، خبری منتشر شد که امید را به زندگی این بیماران بازگرداند. محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا و دانشگاه پنسیلوانیا با حمایت مؤسسه ملی سلامت آمریکا (NIH)، برای اولین بار در جهان توانستند با استفاده از فناوری پیشرفته «ویرایش ژن با کریسپر (CRISPR base editing)» یک درمان ژنی شخصیسازی شده را روی یک نوزاد شش ماهه مبتلا به کمبود CPS1 پیاده کنند.
آنها با سرعتی شگفتانگیز و طی تنها شش ماه از زمان تشخیص، از سازمان غذا و داروی آمریکا مجوز یک درمان آزمایشی اختصاصی گرفتند.
در این روش، مولکولهای ویرایشگر ژن درون نانوذرات چربی محصور شده و از راه ورید به کبد تزریق شدند تا مستقیماً جهش ژنتیکی خاص همان نوزاد را اصلاح کنند.
نتیجه خیرهکننده بود: ظرف چند هفته پس از تزریق، کودک توانست مقدار بیشتری پروتئین در رژیم خود دریافت کند و دوز داروهای کنترل آمونیاک کاهش یابد.
مهمتر از همه، وقتی کودک بعد از درمان دچار یک سرماخوردگی ساده شد که پیشازاین میتوانست یک حادثه مرگبار برای او باشد، بدنش بدون هیچ افزایش خطرناکی در آمونیاک، عفونت را پشت سر گذاشت.
این موفقیت یک انقلاب پزشکی را نوید میدهد که در آن به جای درمان علامتی یا پیوند عضو، میتوان با دقت مولکولی، خطای ژنتیکی را در محل خود اصلاح کرد.
این روش در واقع نمونه ای از «طب شخصی سازی شده در مقیاس یک نفر (N-of-1)» است که پلتفرم آن قابلیت انطباق با صدها بیماری نادر دیگر ناشی از جهشهای منحصربهفرد را دارد.
با این حال، این درمان هنوز در مراحل اولیه تحقیقاتی است و نیاز به پیگیری طولانیمدت برای اثبات ایمنی و اثربخشی آن دارد.
در حال حاضر، دیگر روشهای ژن درمانی برای بیماریهای نادر متابولیک مانند آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) و سندرم وایسکات-آلدریچ نیز تأیید شدهاند که همگی امید به ریشهکنی این بیماریهای صعبالعلاج را بیش از پیش کردهاند.
برای خانوادههایی که با تشخیص کمبود CPS1 یا هر بیماری نادر مشابهی روبرو میشوند، پیگیری مشاوره ژنتیک و ثبتنام در کارآزماییهای بالینی ژن درمانی میتواند یک گزینه امیدبخش برای تغییر مسیر زندگی باشد.